Siddhartha Mukherjee e seu pai. A loucura acompanha a família há muitas gerações; dois dos quatro tios paternos do autor sofreram com variados tipos de doenças mentais
Ver dados da foto Siddhartha Mukherjee e seu pai. A loucura acompanha a família há muitas gerações; dois dos quatro tios paternos do autor sofreram com variados tipos de doenças mentais DAYANITA SINGH_THE NEW YORKER © CONDÉ NAST

Mal de família

Novas descobertas sobre a esquizofrenia reacendem velhas questões sobre genes e identidade
Siddhartha Mukherjee
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Siddhartha Mukherjee e seu pai. A loucura acompanha a família há muitas gerações; dois dos quatro tios paternos do autor sofreram com variados tipos de doenças mentais DAYANITA SINGH_THE NEW YORKER © CONDÉ NAST

No inverno de 2012, viajei de Nova Delhi, onde cresci, até Calcutá, para visitar meu primo Moni. Meu pai foi junto, servindo de guia e companheiro, mas estava sempre irritadiço e pensativo, perdido numa angústia esquiva. Ele é o caçula de cinco irmãos, e Moni é seu primeiro sobrinho, filho do primogênito da família. Desde 2004, Moni, agora com 52 anos, está confinado em um hospital psiquiátrico (“asilo de loucos”, como diz meu pai), diagnosticado com esquizofrenia. Ali ele é mantido à base de antipsicóticos e sedativos, com um acompanhante que o vigia, lhe dá banho e comida todos os dias.

Meu pai nunca aceitou aquele diagnóstico. Durante todos esses anos ele se empenha numa campanha solitária contra os psiquiatras que atendem meu primo, na esperança de convencê-los de que o diagnóstico deles foi um erro colossal, ou de que a mente dilacerada de Moni, sabe-se lá como, vai se consertar sozinha. Ele visitou duas vezes o hospital de Calcutá – uma delas sem avisar, torcendo para encontrar um Moni transformado, levando uma vida normal por trás das grades do portão. Mas nessas visitas havia mais do que o amor de tio. Moni não é o único portador de doença mental em nossa família. Dois dos quatro irmãos de meu pai sofreram com variados descaminhos da mente. A loucura acompanha os Mukherjee há gerações, e pelo menos parte da relutância de meu pai em aceitar o diagnóstico do sobrinho resulta de uma tenebrosa suspeita de que nele mesmo possa haver um resquício dessa doença, enterrado como lixo tóxico.

Rajesh, o terceiro irmão de meu pai, tinha sido o mais promissor dos meninos Mukherjee – o mais ágil, o mais carismático, o mais admirado. Mas no verão de 1946, aos 22 anos, ele começou a se comportar de um jeito esquisito, como se tivesse um fio desencapado no cérebro. A mudança mais perceptível era a volatilidade: boas notícias desencadeavam rompantes de júbilo, más notícias mergulhavam-no numa desolação inconsolável. Meu pai se recorda do irmão alterado: ora temeroso, ora imprudente, num sobe e desce por precipícios de humor, irritável uma manhã e desbragadamente exultante em outra. Quando Rajesh soube que se saíra muito bem nos exames da faculdade, desapareceu eufórico por dois dias, supostamente para se “exercitar” em um campo de luta romana. Voltou febril, com alucinações, e logo morreu de pneumonia. Só anos depois, quando eu estudava medicina, me dei conta de que aquele tio devia estar tomado por uma fase aguda de mania. Seu colapso mental resultava de um caso quase clássico de transtorno bipolar.

Jagu, o quarto irmão de meu pai, veio morar conosco em Delhi em 1975 – eu tinha 5 anos; ele, 45. Sua mente também estava desmoronando. Varapau de cabeleira emaranhada e expressão quase selvagem nos olhos, parecia um Jim Morrison bengali. Enquanto a doença de Rajesh aflorara na casa dos 20, a de Jagu o perseguia desde a adolescência. A inépcia social e o retraimento com todos, menos com minha avó, impediam-no de manter um emprego e até de morar sozinho. Em 1975 ele tinha visões, via fantasmas e ouvia vozes que lhe ditavam o que fazer. Ainda era capaz de extraordinários arroubos de ternura, como no dia em que, sem querer, quebrei um vaso veneziano, que era o xodó da casa, e ele me escondeu debaixo de seus lençóis e foi dizer a minha mãe que possuía “montanhas de dinheiro” escondido, suficiente para comprar “mil” vasos como aquele. Mas esse episódio era sintomático: até seu amor por mim vinha envolto no tecido da psicose e da confabulação.

Em contraste com Rajesh, Jagu recebeu um diagnóstico oficial. No final dos anos 70, um médico de Delhi o examinou e sentenciou: esquizofrenia. Mas não prescreveu nenhuma medicação. Jagu simplesmente continuou a viver em casa, meio escondido no quarto da minha avó. (Como em muitas famílias da Índia, minha avó morava conosco.) Por quase uma década, ela e meu pai mantiveram uma frágil trégua, e Jagu viveu sob os cuidados dela, fazendo as refeições em seu quarto e usando roupas que ela mesma costurava. À noite, quando seus medos e fantasias o consumiam, ela o deitava na cama como uma criança, e punha a mão em sua testa. Ela foi sua enfermeira, sua governanta, sua única amiga e, o mais importante, sua defensora pública. Quando minha avó morreu, em 1985, Jagu entrou para uma seita religiosa em Delhi e desapareceu. Morreu doze anos depois.

Também perdemos contato com Moni. Ele vivia mudando de escola e abandonou os estudos na universidade. Os comandos em sua cabeça se tornaram mais fortes e mais insistentes. Em 2004 ele foi espancado por um bando de valentões, por urinar ostensivamente em um jardim público. (Uma voz interior lhe ordenara: “Mije aqui, mije aqui.”) No fim daquele ano, depois de mais uma crise devastadora de alucinações e vozes sussurrantes, ele foi internado em Calcutá.

Quando meu pai e eu fomos visitá-lo em 2012, eu não o via fazia quase duas décadas. Mesmo assim, pensava que o reconheceria. Mas a pessoa que encontrei na sala de estar era tão diferente da lembrança que tinha do primo que, se o acompanhante não confirmasse o nome, eu poderia muito bem achar que estava diante de um estranho. Ele parecia muito mais velho do que de fato era. Sua fala, antes efusiva e rápida, era hesitante e espasmódica; as palavras emergiam de supetão com uma força surpreendente, como se ele cuspisse sementes de alguma comida que lhe fora dada.

A característica mais marcante da doença, porém, não era a tempestade na mente, mas a calmaria nos olhos. A palavra moni em bengali significa “pedra preciosa”, mas no uso comum também se refere a algo de inefável beleza: as centelhas de luz nos olhos. Era justamente isso que faltava em Moni. As faíscas de luz em seu olhar haviam esmaecido até quase sumirem, como se alguém as tivesse pintado de cinza com um pincel minúsculo.

 

O fato de que a esquizofrenia costuma acometer várias pessoas de uma mesma família ficou evidente até para aquele que pela primeira vez definiu a doença. Em 1911, o psiquiatra suíço-germânico Eugen Bleuler publicou um livro que descrevia uma série de casos de homens e mulheres, em geral na adolescência ou com 20 e poucos anos, cujos pensamentos haviam começado a se emaranhar e a degenerar. “Nessa enfermidade, as associações perdem continuidade”, ele escreveu. “Os fios entre os pensamentos se rompem.” O sujeito é acometido por dardejantes visões psicóticas e pensamentos paranoicos saídos do nada. Alguns, disse Bleuler, “sentem-se debilitados, sentem que o espírito lhes escapa e eles não sobreviverão ao dia. Algo lhes cresce na cabeça. Seus ossos se liquefazem, o coração empedra. Há um paciente cuja mulher não pode preparar comida com ovos, para não nascerem penas nele”. Bleuler relatou que seus pacientes com frequência ficavam presos entre estados emocionais alternantes e não conseguiam escolher entre duas visões radicalmente opostas. “Seu demônio, seu anjo, seu demônio, seu anjo”, dizia uma mulher ao homem que ela amava.

Bleuler tentou encontrar uma explicação para aqueles sintomas misteriosos, mas parecia haver um único elemento em comum: pacientes esquizofrênicos em geral tinham parentes de primeiro grau também esquizofrênicos. Ele não dispunha de ferramentas para entender o mecanismo por trás daquela hereditariedade. A palavra “gene” fora cunhada apenas dois anos antes da publicação de seu livro. A própria noção de que uma doença mental podia ser transmitida entre gerações por fatores unitários e indivisíveis – corpúsculos de informação que passavam entre os membros de uma família – teria sido considerada uma loucura pelos contemporâneos de Bleuler. Mas ele demonstrou extraordinária presciência sobre a natureza complexa da hereditariedade. “Quem procurar por ‘a hereditariedade’ quase sempre poderá encontrá-la”, ele escreveu. “Não conseguiremos fazer coisa alguma a respeito disso mesmo mais tarde, a menos que o singular fator da hereditariedade possa ser decomposto em muitos fatores hereditários ao longo de linhas específicas.”

Nos anos 60, a premonição de Bleuler foi confirmada por estudos de gêmeos. Psiquiatras constataram que, se um gêmeo idêntico era esquizofrênico, o outro tinha de 40 a 50% de probabilidade de apresentar a doença – um risco cinquenta vezes maior do que para a população em geral. No começo dos anos 2000, estudos populacionais de grande escopo revelaram forte ligação genética entre esquizofrenia e transtorno bipolar. Algumas das famílias examinadas tinham uma história entrecruzada dolorosamente semelhante à da minha família: um irmão com esquizofrenia, outro com transtorno bipolar e um sobrinho ou sobrinha também esquizofrênico.

“Os estudos de gêmeos esclareceram duas características importantes da esquizofrenia e do transtorno bipolar”, me disse Jeffrey Lieberman, psiquiatra da Universidade Columbia que há trinta anos estuda a doença. “Primeiro, ficou claro que não havia um gene único, mas dezenas de genes envolvidos na esquizofrenia, cada um, talvez, exercendo um efeito discreto. Segundo, mesmo se o indivíduo herdasse todo o conjunto dos genes de risco, como acontece com gêmeos idênticos, ainda assim ele poderia não desenvolver o mal. Obviamente, havia outros gatilhos ou instigadores no desencadeamento da doença.” Porém, embora esses estudos constatassem que a esquizofrenia tinha uma base genética, nada revelaram sobre a natureza dos genes envolvidos. “Para médicos, pacientes e famílias pertencentes à comunidade da esquizofrenia, a genética passou a ser o supremo mistério”, disse Lieberman. “Se conhecêssemos a identidade dos genes, descobriríamos as causas, e se descobríssemos as causas, poderíamos encontrar remédios.”

 

Em 2006, um consórcio internacional de geneticistas psiquiátricos deu início a um levantamento genômico da esquizofrenia, com o objetivo de buscar genes implicados na doença. Com 3 322 pacientes e 3 587 controles, esse foi um dos maiores e mais rigorosos estudos desse tipo na história da enfermidade. Os pesquisadores escanearam os quase 7 mil genomas à procura de variações de segmentos gênicos que mostrassem correlação com a doença. Essa estratégia, denominada “estudo de associação”, não aponta um gene – fornece uma localização geral onde um gene ligado à doença pode ser encontrado, como um mapa do tesouro com um grande X rabiscado em um rincão do genoma.

Os resultados, divulgados em 2009 (e atualizados em 2014) na revista Nature, foram uma desalentadora prova da premonição de Bleuler sobre os múltiplos fatores hereditários: mais de 100 segmentos independentes do genoma foram associados à esquizofrenia. “Existem muitos efeitos genéticos pequenos, comuns, espalhados pelo genoma”, disse um pesquisador. “Estão envolvidos muitos processos biológicos distintos.” Alguns dos supostos culpados faziam sentido biologicamente, ainda que de modo vago. Havia genes ligados a transmissores que passam mensagens entre neurônios, e genes para canais moleculares que conduzem sinais elétricos pelas células nervosas. Porém, de longe, a associação mais surpreendente envolvia um segmento gênico do cromossomo 6. Essa região do genoma – chamada região MHC – contém centenas de genes tipicamente associados ao sistema imunológico.

“A descoberta sobre o segmento MHC foi tão estranha e espantosa que precisamos parar para refletir”, Lieberman disse. “Ali estava a prova mais conclusiva de que algo no sistema imunológico podia ter relação com a esquizofrenia. Antes já tínhamos indícios de uma associação imunológica, mas agora ela era inconteste. Surgiu então uma questão infinitamente fascinante: qual a ligação entre genes da resposta imunológica e a esquizofrenia?”

Lieberman citou um dado do artigo para ilustrar a força da associação. Um método de representar graficamente os resultados de um estudo de associação de genes é o chamado Gráfico Manhattan: nele, a altura de uma barra corresponde ao grau de risco da doença. No gráfico da esquizofrenia, o segmento no cromossomo 6 era muito mais alto do que todos os demais: aproximadamente o dobro da altura da maioria dos outros segmentos gênicos representativos de risco. A região MHC, repositório central da maioria dos nossos genes do sistema imunológico, era como um arranha-céu solitário pairando na linha do horizonte de uma metrópole recém-construída.

 

A Delhi da minha infância era uma cidade de construções baixas. Nos anos 60, meu pai, depois de ascender na hierarquia de uma multinacional japonesa (foi uma folie à deux;[1] ele falava um inglês incompreensível, e seus gerentes não entendiam nada), construíra para a família uma casa espaçosa de dois andares – um grande avanço se comparada ao apartamento de dois quartos que ele dividira com os quatro irmãos e a mãe em Calcutá após a Partição.[2] Ele acreditava que aquela casa seria seu passaporte para uma sólida respeitabilidade de classe média, mas, para sua eterna vergonha, um pintor de cartazes disléxico, contratado a preço de banana para pintar MUKHERJEE na porta da frente, inverteu a letra J, fazendo a curva de baixo para a direita, como na letra grega τ. Essa letra disparatada permaneceu ali boa parte da minha infância: um embaraçoso anúncio para o mundo de que nem tudo dentro daquela casa tinha um alinhamento normal.

Uma lembrança: estamos em 1981 ou 1982, eu tenho 11 ou 12 anos. Meu pai voltou de uma viagem a trabalho. É uma daquelas tardes escaldantes em que os ventiladores dão a impressão de difundir o calor pela sala. Dois vizinhos estão esperando por ele. O ar parece tenso de ansiedade.

Meu pai entra na sala, e os homens falam com ele por uns minutos. As vozes se alteiam, as palavras ganham aspereza. Da sala ao lado, onde eu devia estar fazendo o dever de casa, consigo distinguir os contornos afiados da maioria das sentenças. Jagu havia pedido dinheiro emprestado aos dois homens; não muito, mas o suficiente para trazê-los a nossa casa, exigindo o pagamento. Disse a um deles que era para comprar remédios (nunca lhe prescreveram nenhum), e ao outro que precisava comprar uma passagem para Calcutá para visitar seus outros irmãos (não havia viagem nenhuma planejada, seria impossível para Jagu viajar sozinho). “Você devia aprender a controlá-lo”, diz um dos homens.

Meu pai ouve em silêncio, mas posso sentir a raiva crescendo nele, revestindo de bile sua garganta. Ele vai até o armário de aço onde guarda o dinheiro da casa, e entrega umas notas aos homens, fazendo questão de não contá-las. Que fiquem com o troco.

Os homens vão embora, e eu já sei que vai ter briga feia. Com a certeza instintiva do animal que sobe a encosta correndo antes de um tsunami, a cozinheira largou o serviço e foi chamar minha avó. A tensão entre meu pai e o irmão vinha se acumulando já fazia algum tempo. O comportamento de Jagu em casa tinha sido particularmente perturbador nas últimas semanas, e esse episódio parece ter empurrado meu pai para além de algum limite. O verniz de classe e normalidade rachou.

Ele vai ao quarto do irmão e o arranca da cama. Jagu grita desolado, como criança punida por uma transgressão que ela não compreende. Meu pai está lívido, irradiando raiva, perigoso. Empurra Jagu para o outro lado do quarto. É uma violência inconcebível para ele, que nunca ergueu a mão. Minha mãe, na cozinha, chora. Eu, atrás das cortinas da sala, assisto à cena que se desenrola em uma tensão progressiva como quem vê um filme em câmera lenta.

E então minha avó emerge do quarto dela, feroz, uma loba. Grita com meu pai, duas vezes mais violenta do que ele. Seus olhos são brasas. Não se atreva a tocar nele. Saia, ela ordena a Jagu, que corre para trás dela.

Nunca a vi mais furiosa. Seu bengali se enovela em direção ao passado, a suas origens na aldeia natal. Distingo algumas palavras, carregadas de sotaque e expressões idiomáticas: útero, lavar, mancha. Quando consigo montar a sentença, o veneno é impressionante: Se bater nele, lavarei o meu útero com água para limpar a nódoa que você deixou, ela diz. Lavarei o meu útero.

Meu pai, louco de raiva, chora. Sua cabeça pende, pesada. Lave, ele diz, ofegante. Lave, limpe, lave.

 

Quando Beth Stevens começou a trabalhar em sua pesquisa de pós-doutorado na Universidade Stanford, em 2004, ela não estava interessada em estudar esquizofrenia ou transtornos bipolares. Eram as faíscas de luz nos olhos que a fascinavam.

O olho humano nasce inquieto. Conexões neurais entre os olhos e o cérebro formam-se muito antes de a criança vir ao mundo e estabelecem as ligações e os circuitos que lhe permitirão começar a visualizar o mundo no momento em que sair do útero. Muito antes de as pálpebras se abrirem, no desenvolvimento primeiro do sistema visual, ondas de atividade espontânea seguem da retina para o cérebro, como bailarinas que executam uma coreografia antes da apresentação.

Essas ondas reconfiguram as ligações do cérebro, ensaiando seus futuros circuitos, fortalecendo e afrouxando as conexões entre neurônios. (A neurobióloga Carla Shatz, que descobriu essas ondas de atividade espontânea, escreveu: “Células que disparam juntas conectam-se umas às outras.”) Esse aquecimento fetal é decisivo para o desempenho do sistema visual: o mundo tem de ser sonhado antes de ser visto.

Durante esse período de ensaio, sinapses entre células nervosas são geradas em grande excesso, para serem podadas em futuras etapas do desenvolvimento. Essa eliminação de conexões sinápticas, que resulta em um refinamento constante de circuitos neurais – analogamente ao corte e à solda de condutores durante a fabricação de uma placa de circuito integrado –, não é uma característica exclusiva do sistema visual. Em todo o cérebro – sobretudo nas partes envolvidas na cognição, memória e aprendizado –, a poda de sinapses prossegue no decorrer das três primeiras décadas, o que leva a crer que isso pode ser, em parte, responsável pelo surto de aprendizado adaptativo característico das primeiras décadas da vida humana. Somos programados para não possuir uma programação fixa, e essa plasticidade anatômica pode ser o segredo da plasticidade da mente.

No começo de 2004, depois de entrar para o laboratório do neurocientista Ben Barres, de Stanford, Stevens passou a estudar a poda de sinapses no sistema visual. “Quando comecei meu trabalho no laboratório de Ben, sabia-se muito pouco sobre o modo como sinapses específicas são eliminadas”, ela disse. “O fenômeno da poda era pensado em termos vagos.” Havia indícios da poda sináptica no córtex cerebral durante o aprendizado, a cognição e a formação de memórias. Mas Stevens e Barres concentraram a atenção nos neurônios visuais, por serem os mais fáceis de estudar: o olho seria a porta de entrada para o cérebro.

Em 2007 eles anunciaram uma descoberta espantosa. Stevens estava tentando identificar as proteínas que reconheciam e eliminavam sinapses neuronais durante o desenvolvimento visual. “O mais estranho foi constatar que uma proteína que em geral marca e remove pedaços de células mortas, vestígios bacterianos ou resíduos celulares também estava sendo remodelada para marcar e remover sinapses”, ela contou. Nos camundongos projetados para não possuir proteínas com essa função – as chamadas proteínas do sistema complemento – havia problemas tanto na eliminação de resíduos celulares como na poda das sinapses.

O estudo de Stevens e Barres, publicado na revista Cell em 2007, documentou um dos mais impressionantes exemplos de adaptação para um novo uso em biologia: uma proteína estruturada para marcar germes e lixo para destruição era cooptada pelo sistema nervoso para marcar sinapses para a destruição. “Isso reforça uma velha intuição”, comentou comigo meu amigo psiquiatra Hans, de Boston. “O segredo do aprendizado é a eliminação sistemática do excesso. É principalmente morrendo que nós crescemos.”

No ano seguinte, Stevens se transferiu para o Hospital Infantil de Boston e montou seu próprio laboratório. Quando a visitei numa gélida manhã de março, o laboratório fervilhava. Pós-graduandos se debruçavam em microscópios como sobre livros semiabertos. Uma mulher, em sua bancada, triturava resolutamente um fragmento recém-obtido em uma biópsia de cérebro humano para dali extrair células individuais e cultivá-las em um frasco.

Stevens tem uma cinética desenvolta: enquanto fala, suas mãos e dedos traçam os arcos das ideias, formam e desfazem sinapses no ar. “As questões que abordamos no novo laboratório eram continuações diretas daquelas que eu estudava em Stanford”, ela disse. “Assim que reconhecemos que proteínas imunológicas podem se ligar a sinapses e marcá-las para a poda, perguntamos: qual processo faz a poda propriamente dita? Quem faz a edição sináptica?”

Em 2012, Stevens e seus alunos já haviam identificado o responsável pela edição. Sabia-se com certeza que células especializadas, as chamadas micróglias, eram as comedoras de carniça do sistema nervoso: como aranhas de muitas pernas, elas foram vistas rastejando pelo cérebro à caça de detritos, e seu papel na eliminação de patógenos e resíduos celulares era conhecido havia décadas. Acontece que Stevens também as encontrou enroladas em sinapses que haviam sido marcadas para eliminação. Ela me mostra uma imagem de uma dessas células na tela de seu computador: uma micróglia de doze membros enrolada no corpo de um neurônio, devorando sinapses, presumivelmente seu almoço.

Os dados de Stevens indicaram um novo papel para essas células: podadoras dos circuitos cerebrais em amadurecimento – as “fiéis jardineiras” do cérebro, nas palavras de um informativo. “Assim que tomamos conhecimento da participação das micróglias, surgiram as mais variadas questões”, contou Stevens. “Como uma célula micróglia sabe quais sinapses deve eliminar? Em parte, porque são marcadas por aquelas proteínas do sistema imunológico, é claro – mas o que marca uma sinapse para eliminação e não outra? Sabemos que as sinapses competem umas com as outras, e que vence a mais forte. Mas como a sinapse mais fraca acaba sendo marcada para a poda? Nosso laboratório agora está investigando todas essas questões. Abriu-se um novo universo.”

 

Um corredor com vento encanado, tão glacial no começo de março que fica branco de cristais de gelo, separa a torre envidraçada onde está o laboratório de Beth Stevens do Departamento de Genética da Faculdade de Medicina de Harvard. Em 2010, o geneticista Steve McCarroll, que pouco sabia a respeito dos estudos de Stevens sobre a poda sináptica, fascinou-se com a associação genética entre esquizofrenia e sistema imunológico.

McCarroll, um quarentão com um simpático jeito de menino, cria ferramentas para compreender a genética humana. Ele está para a arquetípica raposa como Stevens está para o ouriço:[3] enquanto este passou uma década roendo as raízes de uma só questão – como e por que sinapses são podadas no cérebro –, McCarroll perambula por um amplo terreno, inventando novas técnicas para estudar genes que possam ser aplicadas a uma variedade de problemas da biologia. “Eu estudo como variações no genoma humano podem produzir as fascinantes variações biológicas que vemos comumente em humanos”, McCarroll me disse. “A ligação entre a região MHC e a esquizofrenia era uma das mais fortes ligações na genética psiquiátrica. Mas, além disso, era uma das mais enigmáticas: por que uma região de resposta imunológica influenciava com tanta força o risco de uma doença mental? Qual era a conexão entre imunidade e esquizofrenia?” McCarroll delegou o problema a Aswin Sekar, um estudante de 24 anos de seu laboratório, doutorando em medicina em Harvard. “Os geneticistas consideravam esse problema quase impossível de resolver, mas Aswin queria mesmo uma questão de peso, um verdadeiro enigma para desvendar.”

Encontrei-me com Sekar para um café numa lanchonete perto do laboratório. De olhos injetados depois de um plantão noturno na Unidade de Tratamento Intensivo – havia concluído seus créditos do doutorado e retomara os estudos de medicina –, ele pediu desculpas pela eventual incoerência e então me deu a aula de genética psiquiátrica mais coerente que já tive na vida. A região MHC talvez seja o mais famigerado segmento do genoma humano – “o pesadelo do mapeador de genes”, rotulou Sekar. A imunidade humana depende da diversidade: os milhares de patógenos que invadiram nossos corpos no passado nos forçaram a adquirir pela evolução um vasto repertório de genes para resposta imunológica, incluindo alguns genes com dezenas de variantes. O trabalho de Sekar era vasculhar estes últimos e tentar identificar as variantes que tinham correlação com o risco de esquizofrenia. O estudo de associação gênica de 2009 fornecera ampla vista aérea da região onde poderia ser encontrado o gene da esquizofrenia, e agora Sekar era o detetive obstinado que ia de porta em porta, com seu caderninho, à caça do culpado.

Três anos atrás, Sekar e McCarroll descobriram uma pista. Entranhados no segmento MHC, existem dois genes chamados C4A e C4B. Eles são quase idênticos: provavelmente se ramificaram de um ancestral comum há milhões de anos, e agora jazem lado a lado no genoma; juntos, são chamados de genes C4, e existem em quatro variantes comuns. Usando técnicas moleculares criadas no laboratório de McCarroll, Sekar descobriu como as quatro variantes podiam gerar diferentes quantidades das proteínas C4A e C4B no cérebro. Em uma tarde de dezembro de 2013, durante os feriados de fim de ano, Sekar se esparramou no sofá de seu apartamento em Boston com um laptop e analisou dados dos mais de 64 mil pacientes esquizofrênicos e controles, coligidos por dezenas de pesquisadores em 22 países. (Os dados ficam armazenados em um repositório central que os estudiosos da esquizofrenia podem acessar a distância.) Começou então a mapear a relação entre as quatro variantes do gene C4 e o risco de esquizofrenia. O resultado foi assombroso: o risco de esquizofrenia tinha uma fortíssima correlação com a hereditariedade da variante do gene C4, especialmente a C4A. Quanto mais proteína C4A uma variante gênica parecia produzir, mais comum era essa variante entre pacientes esquizofrênicos.

Sekar comunicou os dados a McCarroll por e-mail na noite de 31 de dezembro. “Tínhamos convidado uns amigos para o jantar de Ano-Novo, e a campainha tocou justo na hora em que o e-mail chegou”, contou McCarroll. “Obviamente eu mal conversei com as visitas. Era um resultado inacreditável. Um garoto de 20 e poucos anos entra num laboratório, define as variações em uma das mais complexas regiões do genoma humano e mostra como as variantes podem fundamentar o risco de esquizofrenia. De repente, dados que haviam intrigado tanta gente por tantos anos pareciam fazer sentido.”

Àquela altura, o gene C4A tinha virado uma obsessão para Sekar e McCarroll. O que esse gene fazia? Por que variantes desse gene estavam associadas ao risco de esquizofrenia? A identidade molecular do gene C4A era particularmente misteriosa. Eles sabiam que o C4A codifica uma proteína usada pelo sistema imunológico para reconhecer resíduos celulares, ligar-se a eles e eliminá-los. Em suma, ele está intimamente ligado aos mesmos fatores imunológicos que Beth Stevens, lá do outro lado da rua, havia identificado como envolvidos na poda sináptica.

 

Sekar e McCarroll logo iniciaram uma série de experimentos em colaboração com Beth Stevens para descobrir como o C4A podia estar implicado na edição sináptica e como, por sua vez, a edição sináptica podia estar ligada à esquizofrenia. O imunologista Mike Carroll, que por muito tempo vinha estudando o papel do C4 em doenças imunes, juntou-se a eles. Em culturas de tecidos cerebrais e neurônios humanos, eles constataram que a proteína C4 acumulava-se abundantemente em sinapses; em camundongos, essa acumulação ocorria quase no momento exato em que começava a poda sináptica. Camundongos desprovidos do gene C4 tinham poda sináptica insuficiente em partes do cérebro, e isso sugeria uma relação direta entre o gene e a poda. Sekar confirmou que a variante C4A era mais abundante no cérebro de pacientes esquizofrênicos do que em cérebros normais. O aumento dos níveis de C4A em pacientes esquizofrênicos era mais significativo nas partes do cérebro associadas a cognição, planejamento e pensamento, as funções mais prejudicadas nos esquizofrênicos, e menos observável em partes do cérebro que controlam equilíbrio, postura e fala, aspectos que permanecem relativamente intactos nos portadores da doença.

Uma teoria magnificamente simples começou a pulular daqueles resultados. Talvez o C4A, como os outros fatores imunológicos que Stevens havia identificado na poda sináptica, marcasse sinapses neuronais destinadas a ser eliminadas durante o desenvolvimento normal do cérebro. No decorrer do amadurecimento do cérebro, micróglias reconhecem esses fatores como marcadores e engolfam as sinapses marcadas. Variações no gene C4A levam diferentes quantidades da proteína C4A a se expressarem no cérebro humano. A superabundância de proteína C4A em algumas pessoas contribui para uma poda excessivamente exuberante de sinapses – e com isso diminui o número de sinapses no cérebro, o que explicaria o bem comprovado fato de que pacientes esquizofrênicos tendem a possuir menos conexões neurais. Analisando com base nessas informações que agora temos, faz sentido, então, que os sintomas da esquizofrenia se desencadeiem na segunda e na terceira décadas de vida: a adolescência e o começo da idade adulta são os períodos em que a poda sináptica atinge o auge nas regiões do cérebro que governam o planejamento e o pensamento.

A esquizofrenia “pode ser uma doença de excesso de poda”, diz McCarroll. Sinapses que deviam ter sido preservadas são cortadas, como um jardim que o inverno devastou. “O papel do C4A é um dos mais importantes na esquizofrenia hoje, pois identifica um caminho e fornece um mecanismo”, disse Lieberman. “Ele abre uma caixa-preta. Agora temos de descobrir como sinapses excessivamente podadas causam todos os difusos sintomas da doença – a psicose, o colapso cognitivo, o vazio emocional e o retraimento.”

 

Quando pensamos em hereditariedade, na linguagem corriqueira, pensamos em características singulares que são herdadas ao longo de gerações: o formato peculiar do nariz do pai ou a suscetibilidade a uma doença incomum que acomete vários membros de uma família. No entanto, o enigma imposto pela hereditariedade é muito mais genérico: afinal de contas, qual é a natureza da instrução que permite a um organismo construir um psiquismo ou um nariz – qualquer nariz? A variante do gene C4 que contribui para a esquizofrenia é o mesmo gene que, muito provavelmente, o cérebro usa para podar sinapses e, assim, possibilitar a cognição, o atrelamento de pensamentos a realidades e o aprendizado adaptativo. Se a atividade do gene for empurrada para além de certo limite, os fios de associação mencionados por Bleuler se rompem; desencadeia-se então uma demolidora doença do cérebro. Se houver uma guinada excessiva na outra direção, perdemos a capacidade de aprendizado adaptativo; as florescentes, fervilhantes confusões da infância – seus circuitos ingênuos, não podados – são mantidas. Nosso eu singular precisa viver em algum estado de equilíbrio entre uma edição excessiva e uma edição insuficiente de circuitos cerebrais, entre o excesso e a insuficiência de poda sináptica.

Certa noite, em 1946, Rajesh trouxe da faculdade um enigma matemático. Os três irmãos mais novos atiraram-se ao problema, passando-o entre eles como uma bola de futebol aritmética. Eram movidos pela rivalidade entre irmãos, pelo frágil orgulho da adolescência, pelo pavor do fracasso em uma cidade implacável. Imagino os três – 22, 16 e 13 anos –, cada um jogado num canto do quartinho apertado, cada um bolando soluções fantásticas, atacando o problema com uma estratégia própria. Meu pai: sério, deliberado, obstinado, metódico, mas sem inspiração. Jagu: original, tortuoso, mas sem foco. Rajesh: meticuloso, inspirado, disciplinado, quase sempre arrogante. Veio a noite, e o enigma continuou sem solução. Mas Rajesh, ao contrário dos irmãos, não foi dormir. Andou de um lado para o outro, rabiscando soluções e alternativas. Pela manhã, ele tinha atinado com a resposta. Escreveu-a em quatro folhas de papel e a deixou ao pé de um dos irmãos.

Na cultura popular existe a figura do “gênio maluco”, uma mente dividida entre a loucura e a excelência, oscilando entre esses dois estados ao toque de um único interruptor. Mas Rajesh não tinha interruptor. Não havia ruptura nem oscilação, não havia pêndulo. Magia e mania eram perfeitamente contíguas: reinos vizinhos que dispensavam passaporte. Eram parte de um todo indivisível. É tentador romantizar a doença psicótica, por isso quero frisar que as pessoas com transtornos mentais desse tipo sofrem com distúrbios cognitivos, sociais e psicológicos terríveis que causam feridas devastadoras por toda a vida; ninguém conhece essa história mais intimamente do que eu.

A noite do enigma matemático está gravada nos anais da família. O que aconteceu em seguida, não. Anos depois, meu pai me contou sobre a semana de terror que sobreveio. A noite em claro de Rajesh se transformou numa segunda noite em claro, depois numa terceira. Ter varado a madrugada lançara-o num surto fulminante de mania. Ou, talvez, a mania tivesse vindo primeiro e impelido a maratona noturna de resolução do problema e ensejado a solução. Seja como for, ele sumiu por alguns dias. Minha avó, na esperança de impedir futuros colapsos, proibiu enigmas e jogos em casa. Para Rajesh, esse foi um augúrio do futuro: o primeiro de muitos surtos semelhantes que estavam por vir.

Uma fantasia inevitável inspirada pela identificação de genes relacionados a doença mental é a de que um dia descobriremos tratamentos capazes de reverter suas patologias. “Todas as drogas atuais para esquizofrenia tratam apenas os sintomas, e muito mal, ainda por cima”, diz Lieberman. “Nenhuma trata a causa básica.” Talvez venha a existir um modo de, digamos, deter a poda excessiva de sinapses na esquizofrenia ou de impedir a instabilidade da atividade neural no transtorno bipolar. Mas quais sintomas procuraremos anular ou aliviar? E se for preciso tratar as crianças muito antes do aparecimento dos sintomas? E se o tratamento, na tentativa de normalizar o psiquismo, interromper a construção do eu individual?

Na noite em que visitei o laboratório de McCarroll, fui a um restaurante de Boston com meu amigo psiquiatra Hans. Ele trata pacientes com diversas doenças psiquiátricas, entre elas esquizofrenia, transtornos de personalidade e depressão. Alguns têm formas brandas de psicose, outros habitam as fronteiras da mania e há os que apresentam obsessões intensas. Muitos levam uma vida bastante funcional. E outros exploram suas obsessões e psicoses por caminhos profundamente criativos. A doença os paralisa e os galvaniza – ela é o demônio, o anjo, o demônio.

Nossa conversa enveredou pelo estudo do C4A. Se a psiquiatria entrar no paisagismo neurológico – se conseguirmos aprender a ondular e aparar nossas sinapses neurais com medicamentos como bem entendermos –, onde traçar as linhas de limite para o tratamento? “E se um pouquinho de psicose fizer bem à pessoa?”, aventou Hans. “Na verdade, aqui as palavras bom e mau não fazem sentido. A psicose ou obsessão é a pessoa.” Quanto da incandescência de Rajesh ou da ternura de Jagu estava ligado às construções singulares de seus psiquismos – as quais, em última análise, emanavam das construções singulares de seus genomas?

 

Um dia depois da visita a Moni, meu pai e eu fomos passear a pé por Calcutá. Partimos dos arredores da estação de Sealdah, onde minha avó desembarcara do trem em 1946 com cinco meninos e quatro baús de aço. Do final da estação, retraçamos o caminho deles: passamos pelas barracas de peixes e hortaliças a céu aberto, à esquerda, e por um lago de aguapés estagnado à direita. A multidão foi engrossando conforme nos aproximamos do Centro da cidade. Dos dois lados da rua, os apartamentos maiores dividiam-se em casas de cômodo, como que impelidos por algum processo biológico furioso: um quarto dividia-se em dois, dois viravam quatro, e quatro, oito. Havia o tilintar do preparo de comida, um odor mineral de fumaça de carvão. Defronte à farmácia, entramos na viela de Hayat Khan e rumamos para a casa onde meu pai e sua família haviam morado. A porta da frente se abria para um pequeno pátio. Uma mulher estava na cozinha no andar de baixo, ameaçando um coco com uma foice.

“Você é a filha de Bibhuti?”, meu pai perguntou em bengali. Bibhuti Mukhopadhyay fora o homem que alugara a casa para minha avó. Já havia morrido, mas meu pai se lembrava de um casal de filhos dele.

“Não, sou a nora do irmão dele”, respondeu a mulher, desconfiada. “Moramos aqui desde que o filho de Bibhuti morreu.”

Uma faísca de compreensão passou pelos dois. A mulher reconheceu meu pai: não aquele homem que estava diante dela, a quem nunca vira, mas a forma do homem. Em Calcutá – em Berlim, Peshawar, Delhi, Dakha – parece que todo dia surgem homens assim, chegam da rua e entram sem ser anunciados nas casas, passam sem cerimônia pela soleira de seu passado.

Os modos da mulher se tornaram mais afáveis. “Vocês são a família que morava aqui? Não havia muitos irmãos?” Ela perguntava tranquilamente, como se fosse uma visita esperada havia muito tempo.

O filho dela, de uns 12 anos, espiou de uma janela do andar de cima, com um livro escolar nas mãos. Eu conhecia aquela janela. Jagu ficava ali dias e dias, fitando o pátio.

Ela se virou para meu pai. “Podem subir, se quiserem. Deem uma olhada, mas deixem os sapatos no vão da escada.”

Tirei o tênis, e meus pés sentiram intimidade com aquele chão, como se eu sempre tivesse vivido ali. Era menor do que eu esperava – como inevitavelmente são os lugares reconstruídos com memórias emprestadas – e também mais opaco e mais empoeirado. Lembranças aguçam o passado, é a realidade que decai. Subimos por uma estreita escada até dois quartinhos. Os quatro irmãos mais novos, Nakul, Rajesh, Jagu e meu pai, tinham ocupado um dos quartos. O mais velho, Ratan, pai de Moni, e minha avó dividiam o outro, mas quando a mente de Jagu se emaranhou na loucura, ela mandou Ratan para o quarto dos irmãos e acomodou Jagu junto dela.

Subimos até a laje no telhado. A noite caía tão depressa que dava a impressão de que podíamos ver a curvatura da Terra se afastando do Sol. Meu pai olhou na direção das luzes da estação. Um trem apitou a distância como um pássaro triste. Ele sabia que eu estava escrevendo sobre hereditariedade.

“Genes”, ele disse, de cenho franzido.

“Existe uma palavra em bengali?”, perguntei.

Ele consultou seu léxico interior. Não havia uma palavra. Mas talvez ele pudesse encontrar uma substituta.

Abhed”, ele sugeriu. Eu nunca tinha ouvido meu pai usar esse termo. Significa “indivisível” ou “impenetrável”, mas também é usado imprecisamente para denotar “identidade”. Que escolha maravilhosa, pensei; aquela palavra era uma verdadeira câmara de eco. Gregor Mendel talvez se deliciasse com suas muitas ressonâncias: indivisível, impenetrável, inseparável, identidade.

Perguntei a meu pai o que ele pensava sobre Moni, Rajesh e Jagu.

Abheder dosh”, ele disse.

Um defeito na identidade, uma doença genética, uma imperfeição que não pode ser separada do eu – a mesma frase servia a todos esses significados. Meu pai tinha feito as pazes com essa indivisibilidade.

[1] O autor alude, com humor, ao transtorno psicótico compartilhado, a folie à deux (loucura a dois), no qual os sintomas são transmitidos de um indivíduo para o outro. (N.R.)

 

[2] Em agosto de 1947, ao se emancipar do Reino Unido, a Índia Britânica foi dividida em dois Estados, a Índia e o Paquistão. Conhecida como Partição da Índia, ela também acarretou, por razões religiosas, a divisão da província de Bengala: Bengala Ocidental, predominantemente hindu, tendo por capital Calcutá, foi incorporada à Índia; Bengala Oriental, de maioria muçulmana, ao Paquistão (que adquiriu soberania em 1971, sob o nome de Bangladesh). (N.R.)

 

[3] Referência ao aforismo atribuído ao poeta grego antigo Arquíloco: “A raposa sabe muitas coisas, mas o ouriço sabe uma coisa importante.” (N.R.)

 

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