Dose errada é a certa?

No 58º episódio do podcast Luz no Fim da Quarentena, José Roberto de Toledo e Thiago Carvalho comentam como a eficácia da vacina da AstraZeneca é maior que o esperado no uso de uma dosagem menor. Ouça o episódio completo aqui.   

José Roberto de Toledo: Eu sou José Roberto de Toledo, e este é o Luz no Fim da Quarentena. Uma produção da revista piauí. Infectamos o canal do Foro de Teresina para discutir pesquisas científicas que ajudam a atravessar o túnel em que a pandemia nos meteu.  

Um dos dois únicos laboratórios com o qual o Brasil tem acordo para comprar a vacina contra o Sars-CoV-2 enfim anunciou o resultado da fase 3 de testes, mas provocou uma celeuma. A AstraZeneca admitiu um erro no protocolo de vacinação, o que provocou desconfiança em torno da eficácia dessa vacina. 

A questão é especialmente importante para os brasileiros porque nós estamos muito atrás na fila de entrega das vacinas alternativas, ou seja, da Moderna e da Pfizer, conforme a gente conversou com Fernando Reinach na semana passada. Sobre esse novo imbróglio na AstraZeneca/Oxford e sobre as vacinas em geral, eu conversei com Thiago Carvalho, pesquisador da Fundação Champalimaud de Portugal e especialista em imunologia.

Oi, Thiago Carvalho! Muito obrigado por mais uma vez nos atender. Vamos falar sobre vacinas. Eu queria começar perguntando para você sobre a segurança: o que deu para ver na Oxford/AstraZeneca. 

Thiago Carvalho: Certamente vocês já viram que tivemos alguns eventos adversos com alguns dos ensaios clínicos. Mas é importante lembrar que, juntando essas três, estamos aí batendo nas 100 mil pessoas mais ou menos que participaram dos ensaios. Então certamente não é um problema em massa. Os dados que já tinham sido publicados anteriormente mostravam um perfil mais ou menos comum dessas reações adversas não severas, dor no local de injeção, algumas febres aqui e ali, mas o critério severo de necessitar de hospitalização e de atendimento especializado foi muito raro aparecer, mas aparentemente estavam ligados a condições pré-existentes. Os ensaios de segurança publicados deram resultados bons.

José Roberto de Toledo: Você tomaria a vacina? As três?

Thiago Carvalho: Eu tomaria uma dessas três. Eu acho que na comunidade científica, quando se pergunta para o pessoal da área qual é que tomaria, todo mundo disse que tomaria da Pfizer primeiro. Não tendo restrições de custo ou disponibilidade. Pelo menos entre os meus colegas com quem eu tenho conversado, me parece ser a versão boutique, chique.

José Roberto de Toledo: Deixa eu te perguntar então sobre a chamada CoronaVac. Essa daí não publicou nada ainda de fase 3.

Thiago Carvalho: Ela divulgou resultados na primavera e ensaios de animais e algumas coisas de segurança, parecia tudo bastante ok. É uma vacina clássica, daquelas que produzem o vírus inativo. Portanto deve ser fácil de produzir. Eu acho que a médio, longo prazo, para uma campanha sustentada de vacinação, se tiver funcionando, eu acho uma boa aposta. O problema é saber se está funcionando e qual é o grau de proteção que está dando. Que eu saiba, isso nós não temos disponível ainda

José Roberto de Toledo: O que a gente tem divulgado mais recentemente foi a da AstraZeneca/Oxford. Ela é um pouco mais confuso de entender, porque eles falam de 62% ou 95%. Explica pra gente que variação é essa.

Thiago Carvalho: Quando se estava discutindo, e dado a escala da crise, qual seria o patamar mínimo de proteção que nós íamos querer usar, a vacina era de 50% mais ou menos. Então nós estamos muito acima disso.

José Roberto de Toledo: Cinquenta por cento significa na prática você vacinar cem pessoas. Cinquenta ficam imunizadas e cinquenta continuam vulneráveis. É isso?

Thiago Carvalho: Exatamente! A vacina da gripe está sempre nessa zona dos 40 ou 60%, e certamente vale a pena. Portanto estamos muito acima disso. Esses ensaios têm sempre uma comissão de revisão de dados que não trabalha para empresas, mas que vai seguir monitorando os resultados, e ela escolhe fazer anúncios ou interromper ensaios. Portanto, todos esses resultados são interinos, nenhum desses nem a Pfizer, nem a Moderna, nem a AstraZeneca, que eu saiba, chegou ao fim dos seus ensaios. 

Quando a gente faz o desenho desses ensaios, isso não é um número que se puxa assim do nada. Não. Esse número que está rondando os 150, 160 casos positivos para cada um desses ensaios, pelo menos da Moderna e da Pfizer, nesse momento estamos nos 90, 95, são os números onde temos alguma segurança maior no rigor estatístico. Portanto, estamos mais ou menos ao meio, e portanto é um sinal expressivo muito forte. É possível que dê certo na casa dos 80%, 85%, mas é um sinal muito bom. Agora, voltando à sua pergunta. Nesse contexto, a gente escolhe o número de pessoas que a gente vai testar para ter confiança no resultado, define o número de casos positivos. Se nós temos, vamos dizer, cem pessoas com Covid. Vamos ver quem está vacinado e quem não está, vamos olhar dentro do protocolo do ensaio para ver o grau de proteção. 

O que aconteceu com a AstraZeneca e a razão pela qual é o resultado menos claro de todos aparentemente foi um acidente. Portanto, segundo inicialmente a Reuters, esse anúncio que a AstraZeneca fez de que tinham dois grupos, um grupo que recebeu duas doses iguais e teve uma proteção na casa dos 60%, e um grupo que recebeu meia dose, a dose inicial foi metade da dose prevista, e a segunda dose foi a dose prevista mesmo no protocolo do ensaio. Segundo a Reuters – e a empresa que eu saiba não desmentiu isso, nem a Oxford – houve um engano na dosagem, e portanto tudo, mais ou menos 3 mil pessoas, acho que em torno de 2.700 pessoas, foram dosadas nesse protocolo de meia dose mais uma dose inteira. E esse grupo foi o grupo que teve a taxa de proteção de 90% ou mais. É um grupo muito pequeno. O outro grupo que recebeu o mesmo protocolo, as duas doses iguais, ronda as 9 mil pessoas, e depois o resto são placebos no ensaio. Só que quando você cria uma amostra de uma população que está desenhada para ter 12, 13 mil pessoas e começa a reduzir em amostras menores, você pode induzir artefatos de amostragem, coisas que parecem ser reais mas não são. E aqui importa muito quem são os pacientes que estão nesse grupo. 

Quando o ensaio é desenhado para testar, vamos dizer 10 mil versus 10 mil, tenta se distribuir nesses dois grupos igualmente as faixas etárias, os sexos, as condições pré-existentes, para que se possa comparar grupos equivalentes. E, aparentemente, aqui de novo segundo a Reuters, isso já não aconteceu nesse caso. O grupo, essas quase 3 mil pessoas que tiveram as duas doses diferentes, não tinha ninguém com mais de 55 anos de idade. A confusão aqui é porque na verdade o que deveria ser um protocolo testado são dois. 

O protocolo que parece estar funcionando melhor foi um acidente, e até agora ninguém desmentiu essa versão da Reuters. Portanto é um grupo muito pequeno, e é um grupo que não inclui uma amostra ponderada da maneira que o grupo total foi estudado. Portanto, estamos nesse alcance entre 60 e 90 e tantos por cento. Entre outras coisas porque o ensaio não foi aparentemente planejado para ser dessa maneira.

José Roberto de Toledo: Mesmo que eles corrijam o erro ou transformem o erro em protocolo, não é provável que chegue no mesmo patamar de eficácia das outras duas, né?

Thiago Carvalho: Vamos dizer que o mais provável é que o número real esteja entre 60 e 90%. Aqui nesse erro há também um outro benefício muito grande que é, ainda assim, o erro nos diz que podemos usar metade da vacina em uma das vezes, e,como estamos discutindo, um dos grandes problemas é como é que a gente fabrica essa vacina toda. Então eu acho que isso foi aparentemente um engano. É um engano que pode trazer várias coisas positivas. No patamar mínimo, acho que pelo menos ficarmos sabendo que uma das doses pode ser a metade, que já é uma vantagem muito grande nessa corrida que nós estamos para poder chegar a 8 bilhões de pessoas no limite. Não é pouca coisa. 

O que não faltam são ideias de por que isso aconteceu. Uma delas, que não é improvável, só para lembrar os ouvintes, essas são aquelas vacinas onde se tem um esqueleto de um outro vírus onde se põe a proteína, o gene da proteína do spike do Sars-CoV-2, e você tem dois tipos de resposta imune. Você tem uma contra o vetor, que não ajuda em nada a proteger contra a Covid, só ajuda provavelmente a diminuir a eficácia da vacina, e outra contra o que você efetivamente quer, que é contra a proteína produzida pelo aqueles genes do Sars-CoV-2 que você introduziu no vetor. 

Uma das hipóteses aqui, não é provável que essa dose inicial menor possa ter induzido uma memória menor ao vetor. Portanto, as pessoas aceitam melhor a segunda dose. É uma possibilidade, existem outras. Se nós tivéssemos tempo, Toledo, estávamos testando uma série de protocolos diferentes. Até porque nós queremos, por razões econômicas e de segurança, encontrar a dose mínima eficaz. Mas como isso demora vários anos para testar várias doses no campo, nós estamos começando com coisas que têm altas chances de funcionar imediatamente. Podem não ser mais eficientes do ponto de vista de produção ou mesmo de proteção a longo prazo. A gente tem que sempre lembrar que nós contraímos aqueles cinco a dez anos de desenvolvimento de uma vacina para oito meses….

José Roberto de Toledo: Agora, em termos de distribuição da fila, aí em Portugal vocês têm a expectativa de serem vacinados a partir de quando?

Thiago Carvalho:  Eu acho que o razoável aqui é março ou abril. Na primavera, temos alguma coisa em andamento para populações de risco ou para o pessoal médico de UTI e alguns centros de tratamento de idosos. Ainda em janeiro ou fevereiro possa ter um número muito reduzido de doses disponíveis.

José Roberto de Toledo: Portugal é regra para a União Europeia?

Thiago Carvalho: Olha, uma das coisas mas feias dessa crise foi perceber os limites da União Europeia. Antes de ter vacina nós já tivemos casos aqui, por exemplo, de simplesmente máscaras e coisas assim que foram sequestradas em trânsito na Espanha e na Alemanha. É difícil prever isso, mas eu acredito que neste caso o esforço esteja um pouco mais organizado. A Alemanha já montou um plano muito detalhado de distribuição e como é que vai escalonar a introdução das vacinas.

Obviamente que há países que já estão reagindo com uma competência muito maior para quando estiver disponível qualquer coisa. A gente já tinha conversado que a Pfizer tinha começado a produzir em escala na base do risco. Portanto, diz que nesse momento até o fim do ano pode entregar 50 milhões de doses para alguém. Nesse momento, entre Estados Unidos, Reino Unido e União Europeia, 340 milhões de doses foram encomendadas da Pfizer. Não sei como é que está organizada a lista de espera. A Pfizer já colocou, salvo erro da minha parte, o pedido de autorização de uso de emergência na FDA, nos Estados Unidos, e aparentemente, segundo o Guardian, a FDA tem uma reunião marcada para 10 de dezembro para discutir essa autorização. 

Se a autorização sai e eles têm mesmo essas doses, os Estados Unidos podem começar a distribuir as doses no dia 11 de dezembro. O que me preocupa nisso é exatamente que essas duas coisas têm que estar juntas: a saúde pública inteligente e a medicina de laboratório de vacinas e medicamentos, que tem que andar de mãos dadas.

José Roberto de Toledo: A gente vê essa taxa de eficácia em 95% e começa a sonhar com a erradicação do Sars-CoV-2.

Thiago Carvalho: Bom, duas questões muito importantes. Uma: como esses ensaios estão neste momento comparando o número de casos sintomáticos entre grupos, nós não sabemos como é que está sendo a redução da transmissão assintomática com nenhuma dessas vacinas. Que eu saiba, ninguém divulgou dados nesse sentido ainda, e vai ser preciso muito mais tempo e muito mais números para termos essa resposta. A segunda é que vamos ter que esperar para saber quanto tempo vai durar essa proteção. Se durar uma temporada, já é ótimo. Já é ótimo ser uma vacina sazonal como a gripe, onde a gente tem opções de controlar populações vulneráveis, as populações que entram em contato com as populações vulneráveis, ou mesmo uma campanha anual de vacinação. 

Eu acho que é a estratégia de comunicação aqui, no sentido de ter esperança e olhar para esses resultados com bons olhos, é pensar: será que eu quero realmente que o meu pai morra por causa de dois meses que eu não consegui ficar tranquilo de não fazer a minha festa de aniversário, ou de que eu não tomei cuidado e não usei máscara, sendo que daqui em abril ou maio tem aqui uma solução. Nessa constelação de resultados positivos, se alguma coisa vai ficar de pé vai ser alguma coisa boa no fim disso.

José Roberto de Toledo: Individualmente você pode até pensar: bom, vou tomar a vacina que tem 60% de eficácia. Quer dizer ainda, ainda tenho 40% de chances de me infectar se tiver contato com o vírus. Agora, coletivamente esse número tem um efeito, um impacto muito maior.

Thiago Carvalho: Esse é o contexto onde podemos finalmente, sem ser uma bestialidade, conversar sobre imunidade de grupo. É aqui que normalmente se discute isso. Quando a gente começa a olhar para dados de vacina, a gente começa a planejar, a gente começa a desenhar políticas de proteção de populações baseados na eficácia da vacina. O que permite que a gente tenha alguma segurança, que nem todo mundo tem que estar vacinado ou mesmo que seja uma população vulnerável. Hoje, tipicamente os muito velhos ou os muito novos, ou os imunodeficientes, por exemplo, que simplesmente acabe as possibilidades de transmissão pro vírus, ou que pelo menos se limite severamente.

José Roberto de Toledo: Quem tomou a vacina da AstraZeneca, se aparecer uma vacina da Pfizer pode tomar também?

Thiago Carvalho: Ninguém sabe, Toledo, qual vai ser o resultado dessa interação. É um problema porque há muita gente envolvida em muito ensaio clínico de Covid pelo mundo. Inclusive a pessoa até o fim do ensaio pelo menos não sabe se tomou um placebo ou se tomou a vacina. Vai ter que se sentar e partir a cabeça com isso. Porque se uma dessas vacinas for muito mais eficaz que as outras, e isso vai ser mais complicado ainda se nós tivermos essa autorização de uso de emergência que é dada antes de terminar o ensaio, porque aí começam a se interromper ensaios clínicos e as pessoas vão ser soltas pelo mundo. Essa é uma resposta que a gente vai ter que aprender na marra. Eu, se tivesse que apostar, não apostava em nenhum grande problema nem nenhum grande feito. Mas não sabe, não se sabe. E aí vai ter que esperar para ver o que acontece. É um problema dessa falta de coordenação, de quem são essas pessoas. São dados anônimos, em geral tudo muito protegido, muito bem codificado, com razão, mas nunca aconteceu na história do mundo. Temos trinta ou quase quarenta protocolos de vacinação em ensaios humanos para a mesma coisa ao mesmo tempo. Daqui a pouco vamos ter 1 bilhão de pessoas que participaram de um ou outro ensaio clínico de Covid. Vai ser um inferno compilar e analisar esses dados. Para quem vai fazer vestibular, vai estudar Estatística e Computação, porque alguém vai ter que organizar esses dados.

José Roberto de Toledo: É isso aí! Tchau, Carvalho. Muito obrigado mais uma vez por nos atender.

Thiago Carvalho: Foi um prazer como sempre!